Политик был министром по особым поручениям и руководителем канцелярии в кабинете Гельмута Коля (занимал должность федерального канцлера в 1982—1998 годах), а с 1989 по 1991 годы возглавлял министерство внутренних дел ФРГ. В августе 1990 года Шойбле вместе с секретарем Совета министров ГДР Гюнтером Краузе подписал договор об объединении Германии после падения Берлинской стены.
С 1991 по 2000 год Шойбле возглавлял парламентскую фракцию ХДС/ХСС в бундестаге. В 1998-м он стал председателем ХДС, а Ангела Меркель — генеральным секретарем партии. Став канцлером в 2005 году, Меркель назначила Шойбле министром внутренних дел, а несколько лет спустя — министром финансов. Эту должность он занимал в течение двух сроков, добившись «черного ноля» для бюджета (принцип, при котором запланированные расходы финансируются не за счет новых кредитов, а из бюджетных доходов). С 2017 по 2021 год Шойбле был председателем бундестага.